乳腺癌药
肺癌药
肝癌药
卵巢癌药
前列腺癌药
胆囊癌药
胃癌药
甲状腺癌药
胰腺癌药
膀胱癌药
食管癌药
宫颈癌药
结直肠癌药
淋巴瘤药
肾癌药
子宫内膜癌药

更多

免疫治疗
靶向药
内分泌药
中药
细胞治疗

首页 > 癌症药物 > 靶向药物 > 尼妥珠单抗 > 最新研究

NOTABLE研究掀开KRAS野生型胰腺癌诊疗新篇章

来源:肿瘤瞭望-消化时讯 2023-02-03 13:35:00

编者按:
 
南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授牵头的III期临床研究NOTABLE “尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌摘要号LBA4011)入选了今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的口头报告与Best of ASCO,不仅是胰腺癌治疗领域的突破性进展,也向世界展现了中国肿瘤学术水平。
 
晚期胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一,对目前大多治疗方案无效,中位总生存期 (mOS) 只有 6~8个月。NOTABLE研究旨在评估尼妥珠单抗(抗EGFR人源化单克隆抗体)联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌K-RAS野生型患者的临床疗效和安全性。
 

研究设计

 
局部晚期或转移性胰腺癌患者被随机分配接受尼妥珠单抗(400mg,每周一次)继以吉西他滨(1000 mg/㎡第 1、8 和 15 天,每4周1疗程)或安慰剂联合吉西他滨直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点总生存期(OS),次要终点包括无进展生存期PFS)、客观缓解率ORR)和安全性。当比例风险假设不正确时,使用受限平均生存时间 (RMST)-Log 函数分析生存收益。
 

图片yTw帝国网站管理系统

NOTABLE研究设计
 

研究结果

 
共有92名中国患者被随机分配到尼妥珠单抗-吉西他滨 (n = 46) 或安慰剂-吉西他滨组 (n = 46)。在完整分析集(FAS,n = 82)中,尼妥珠单抗-吉西他滨组的mOS显著更长(10.9 个月 vs. 8.5 个月,通过RMST-Log检验p = 0.025,风险比[HR],0.50,95%置信区间[CI],0.06~0.94)。尼妥珠单抗-吉西他滨组的一年生存率为43.6%,安慰剂-吉西他滨组为26.8%,三年生存率分别为13.9%和2.7%。亚组分析显示,未经治疗的胆道梗阻患者(11.9个月vs. 8.5 个月,HR = 0.54,95%CI  0.33~0.88,p = 0.037)和无手术史(15.8个月vs. 6.0 个月,HR = 0.40,95%CI 0.19~0.84)。

图片yTw帝国网站管理系统

尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的OS
 

图片yTw帝国网站管理系统

两组OS的亚组分析
 
尼妥珠单抗-吉西他滨组的中位无进展生存期 (mPFS) 为4.2个月,而安慰剂-吉他滨组为3.6个月(HR = 0.56;95% CI 0.12 ~0.99;p = 0.013);未治疗胆道梗阻的患者PFS显著延长(5.5 个月vs. 3.4 个月;p= 0.008)。两组的ORR无统计学差异(p > 0.05)。

图片yTw帝国网站管理系统

尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的PFS
 

图片yTw帝国网站管理系统

两组PFS亚组分析
 

图片yTw帝国网站管理系统

尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的ORR和DCR
 
尼妥珠单抗安全性良好,尼妥珠单抗-吉西他滨组的不良事件发生率与安慰剂-吉西他滨组相似。尼妥珠单抗-吉西他滨组最常见的3级TRAE 为中性粒细胞减少症 (11.1%)、白细胞减少症 (8.9%) 和血小板减少症 (6.7%)。没有4级TRAE。
 

图片yTw帝国网站管理系统

图片yTw帝国网站管理系统

尼妥珠单抗-吉西他滨组和安慰剂-吉西他滨组的安全性
 
NOTABLE研究表明,尼妥珠单抗联合吉西他滨可提高K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS和PFS,特别是对于未治疗胆道梗阻的患者。尼妥珠单抗的安全性与安慰剂相似。
 

德国乌尔姆大学医学院的Thomas Seufferlein在大会上针对这项研究进行讨论,会后,他接受了我们的专访。yTw帝国网站管理系统

Seufferlein博士专访音频:
 
肿瘤瞭望:近年来,胰腺癌靶向治疗的主要靶点是什么?
 
Seufferlein博士:KRAS是胰腺癌的主要靶点,目前有针对G12C突变的I期试验正在进行当中。MSI高表达的亚型已经进行了研究,然而结果并不理想,因为TMB高表达的患者比例非常低。目前已经有了一些靶向特定分子改变的药物,尤其是在胰腺癌KRAS野生亚型中,如NRG融合、NTRK扩增、ERBB2扩增和BRAF突变是可靶向的。对于伴DNA损伤修复改变的胰腺癌患者,铂类治疗可能有效。POLOⅢ期临床试验研究结果表明,针对存在胚系BRCA突变的胰腺癌患者,PARP抑制剂奥拉帕尼维持治疗使患者中位无进展生存期延长近一倍,并降低47%的疾病进展风险。
 

肿瘤瞭望:我们是否应对胰腺癌患者进行KRAS筛查?yTw帝国网站管理系统

 
Seufferlein博士:我们在大会上看到了来自中国的试验,对于KRAS野生型胰腺癌患者,吉西他滨与尼莫珠单抗联合使用提高了患者的总生存率,这个III期临床试验的结果令人信服。以前也有来自德国的II期临床试验数据,但KRAS野生型患者的病例数很少。现在我们有了更丰富的亚组分析数据,使得结果更具说服力。在KRAS野生亚型中,我们还发现了一些其他有意义的突变。使用NGS、 RNA测序或混合捕获测序等方法时,我们可以鉴别出MSI高表达甚至其他的突变类型,如TSC途径上调的患者可使用依维莫司,全世界有很多相关临床试验正在进行中。再比如,erlotinib可用于具有NRG融合的患者,而entrectinib可用于伴NTRK或ROS改变的患者。当这些患者使用常规化疗发生疾病进展时,已经有很多可选择的靶向药物。此外,从经济效益方面来说,针对10%的KRAS野生型患者进行NGS检测,能更容易发现治疗靶点。