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肺癌骨转移治疗专家共识要点汇总

来源: e药安全 2022-03-21

肺癌骨转移发生率大约为10%-15%,约46%的骨转移患者并发SREs(骨转移及骨相关事件)。肺癌骨转移患者一旦发生SREs,将显著缩短患者生存期。若合并严重SREs,如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症,患者的生存将进一步缩短。小编根据《肺癌骨转移治疗专家共识(2019版)》[1]整理了相关要点,并补充了部分最新进展内容。
 

临床表现

肺癌骨转移好发于脊柱和躯干骨近端主要是破骨细胞导致的骨吸收,大多表现为溶骨型病变(溶骨型、成骨型和混合型)。1/3患者骨转移为首发症状而无原发癌表现。
骨痛:最主要的症状,主要是因为肿瘤增大,分泌一些炎症介质及侵犯骨膜、神经、软组织等引起比较严重的疼痛症状。
骨相关事件:病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。
 

诊  断

当肺癌患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症需要行骨转移相关检查。
 

骨扫描(ECT)

首选的筛查方法,但不能作为确诊依据。
优点:能够早期发现骨转移灶(特别是成骨性),灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。
缺点:特异性较低,其他骨病变也可以出现核素浓聚进而出现假阳性。
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PET-CT

优点:敏感性、特异性均比较高。
缺点:价格贵。另外不同显影剂对不同病灶诊断意义不同(18F-FDG对溶骨和骨髓转移敏感,18F-NaF对成骨性转移敏感)

X线

优点:对骨转移瘤有一定的特异性,其操作简单、费用低廉,仍是诊断骨转移的主要诊断工具。
缺点:灵敏度低,难以发现早期转移灶,常比ECT显示晚3-6个月。常作为补充评估手段。
 

CT/增强CT

优点:对全身骨显像检查阳性而 X 线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI 禁忌的患者较有价值,敏感性及特异常较高;能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块;增强 CT 有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。
缺点:对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润,CT 诊断的敏感性较低。
 

MRI

优点:MRI有优于全身骨显像的敏感性,当怀疑骨转移,全身骨显像和 X 线平片仍不能确定时,可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度,是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。
缺点:对四肢长骨、尤其是皮质骨转移作用有限。操作时间长。
 

活检

病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为:如果肺癌诊断明确,且全身多发骨破坏病灶,骨活检为非必须操作;如果肺癌诊断明确,但仅出现孤立性骨破坏病灶,则应积极进行活检。
 

生化标记物

除碱性磷酸酶(ALP)外,暂不建议临床常规使用。
 

诊断标准

肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一:
①临床或病理诊断肺癌,骨病变活检符合肺癌转移;
②肺癌病理诊断明确,具有典型的骨转移影像学表现。uMt帝国网站管理系统
 
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诊断流程uMt帝国网站管理系统

 

治  疗

治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等 SREs。综合治疗方式包括:肺癌(原发病)的系统治疗(化疗、分子靶向治疗免疫治疗)、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。

原发病治疗

化疗、靶向治疗免疫治疗等;治疗方案参见相关指南,肺癌系列文章汇总(2021年12月)

骨改良药物

推荐双膦酸盐和地诺单抗用于肺癌骨转移的治疗,无论是否有相应症状,在预防SREs 发生方面,患者均可从治疗中受益。肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时,如无应用禁忌证,均推荐应用骨改良药物治疗,只存在骨转移风险(LDH 或 ALP 增高)但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。uMt帝国网站管理系统

双膦酸盐类

肿瘤骨转移,唑来膦酸给药间隔或能大幅延长uMt帝国网站管理系统

第三代双磷酸盐药物(唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠)除能减轻症状,还能降低骨转移的高钙血症,增加骨质密度,减少骨代谢紊乱。uMt帝国网站管理系统
 
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药物用法用量uMt帝国网站管理系统

用药时间:研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为 9 个月-18 个月。因此,除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证,推荐至少应持续用药 9 个月以上,并根据患者获益情况考虑是否长期用药。
停药指征:用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应;或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。

地诺单抗 

用法用量:常用剂量120 mg,皮下注射(上臂、大腿或腹部),每 4 周一次;适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。

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双膦酸盐作用机制uMt帝国网站管理系统

图片地舒单抗作用机制uMt帝国网站管理系统

从作用机制的角度讲地舒单抗与双磷酸盐具有完全不同的靶点和作用方式,地舒单抗通过与RANKL结合,从而抑制破骨细胞表面受体RANK及其下游信号通路的激活,使破骨细胞前体分化受损,从而使破骨细胞的增殖和功能受损甚至凋亡。地舒单抗将破骨细胞的作用抑制在上游阶段,而双磷酸盐则是作用于成熟的破骨细胞,通过双磷酸盐的聚集导致破骨细胞功能受损,从而骨吸收被抑制。uMt帝国网站管理系统
 
从临床治疗的角度,地舒单抗也更胜一筹。在地舒单抗对比唑来磷酸的Ⅲ期注册临床244研究中[2],共纳入1597名实体瘤患者,随机接受每月一次皮下注射地舒单抗120mg或静脉注射唑来磷酸4mg。研究结果表明,地舒单抗的骨并发症出现时间为21.4个月,唑来磷酸为15.4个月。与唑来磷酸相比,地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月(HR=0.81,P=0.017),并显著降低首次及随后骨并发症风险15%。在肺癌亚组的观察中[3],对于所有肺癌骨转移患者,地舒单抗较唑来磷酸显著延长生存1.2个月,降低死亡风险20%。uMt帝国网站管理系统
 
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OS:地舒单抗 vs 唑来膦酸uMt帝国网站管理系统

总的来讲,唑来磷酸和地舒单抗都是临床应用中比较广泛的治疗骨转移的药物,前者为化学制剂,后者为全人源化的抗体类药物,两者的作用机制不同,带来的临床获益也不同,临床中可根据患者的实际情况进行选择。
 

不良反应[4]

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骨改良药物主要不良反应uMt帝国网站管理系统

1)颌骨坏死:治疗前需要口腔评估、定期随访,做好自身的口腔护理。
2)低钙血症:定期检测电解质水平,定期复查心电图,(除了出现高钙血症的患者)每天至少补充钙(500 mg)和维生素D(400 IU)。
3)流感样症状:多发生于首次注射3 d内,可给予解热镇痛药物及激素等对症支持治疗(比如用药前使用地塞米松5mg或消炎痛栓50mg预处理)。
4)肾不良反应:用药前应进行肾功能评估,用药过程中定期监测肾功能,及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。地舒单抗不经肾脏代谢,当患者出现肾功能下降时,应充分排查其他原因,无需立即调整地舒单抗的使用剂量。

详见:骨改良药物安全性管理专家共识(2021)uMt帝国网站管理系统

放射治疗

放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一,能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存,还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。
 

体外放射治疗

1)治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况
①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价:
a. pS评分<2分,全身病变稳定:较高剂量较长时间或对寡转移病灶采用SBRT技术,尽量提高局部控制率;
b. PS评分2分-3分,其他部位进展:较低剂量较短时间,姑息缓解疼痛为主。
②骨转移部位:
a. 承重骨即使无症状亦可预防照射,减少骨不良事件发生;
b. 非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能,尽早局部放疗
2)体外放射治疗适应证
①有疼痛症状的骨转移灶,缓解疼痛及恢复功能;
②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗(如脊柱或股骨转移);
③骨寡转移SBRT治疗。

3)体外放射治疗常用剂量及分割方法uMt帝国网站管理系统

①300cGy/次,共10次;②400cGy/次,共6次;③400cGy/次,共5次;④800cGy/次,单次照射(顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者,推荐剂量为8Gy/次-10 Gy/次);⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量,包括采用SBRT技术。uMt帝国网站管理系统

4)单次放射及多次放射的适应证uMt帝国网站管理系统

单次放射适用于:①非中线骨转移;②行动不便急需解决骨痛的患者。uMt帝国网站管理系统

多次放射适用于:①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者;②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者,可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。uMt帝国网站管理系统

放疗可常规联合双膦酸盐治疗,会增强骨转移灶对放疗的敏感性。uMt帝国网站管理系统

放射性核素

89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物,半衰期50.5d(在正常骨中为14d),骨组织中射程约3mm,发射纯β射线,其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织,导致成骨修复活跃,骨组织代谢增高,89Sr会浓聚。

适应证:①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤,尤其是前列腺癌乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚;②骨转移肿瘤患者伴骨痛;③白细胞≥3.5×10/L,血小板≥80×10/L。uMt帝国网站管理系统

禁忌证:①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区;②严重骨髓、肝肾功能障碍患者;③近期(6周内)进行过细胞毒素治疗患者。uMt帝国网站管理系统

常用剂量及方法:9Sr常用剂量为1.48 MBq/k-2.22 MBq/kg.成人一般为148MBq/次,3个月-6个月后可重复应用。给药方法:一次静脉缓慢注射给药(1min-2min)。uMt帝国网站管理系统

注意:该治疗发生骨髓抑制风险较高,且恢复较慢(约12周)。uMt帝国网站管理系统

外科治疗

主要部位

负重长管状骨手术适应证:1)即将发生骨折;2)已发生骨折;3)病变直径>2.5cm;4)病变>50%皮质;5)完全溶骨;6)负重下疼痛;7)放疗后疼痛。
脊柱:1)神经功能受损;2)脊柱不稳定;3)即将发生骨折;4)疼痛。
骨盆:1)髋日即将或已发生病理骨折;2)顽固性疼痛;3)对侧即将发生骨折而需外科治疗。
 

适应症

1)预计患者可存活3个月以上;2)全身状况好,能够耐受手术创伤及麻醉;3)预计外科治疗后,患者可获得较术前更好的生活质量,甚至能够立即恢复运动系统功能,有助于进一步治疗和护理;4)预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期;5)全身治疗有效,但局部出现症状者;6)孤立的骨转移病灶;7)病理骨折风险高者;8)已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。
 

禁忌症

对于下列因素应考虑非手术治疗:1)预计生存期短于3个月;2)全身广泛骨破坏;3)涉及多器官广泛转移;4)全身状况差,有手术禁忌证。

镇痛治疗

主要镇痛药物

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三阶梯镇痛药物uMt帝国网站管理系统

 

辅助镇痛药物uMt帝国网站管理系统

抗惊厥类药物 uMt帝国网站管理系统

用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。uMt帝国网站管理系统

三环类抗抑郁药 uMt帝国网站管理系统

用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛,该类药物也可以改善心情、改善睡眠。uMt帝国网站管理系统

激素类药物 uMt帝国网站管理系统

对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果,常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。uMt帝国网站管理系统

参考文献uMt帝国网站管理系统

[1]北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.uMt帝国网站管理系统

[2]Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of Denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar;22(3):679-87. doi: 10.1007/s00520-013-2022-1. [3]Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829. doi: 10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.uMt帝国网站管理系统

[4]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):622-628. DOI:10.3760/ cma.j.cn112152?20210413?00312.uMt帝国网站管理系统

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