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HPV阴性为什么也会患宫颈癌?

来源: 医脉通肿瘤科 2021-03-09

25年前,人们确定了人乳头瘤病毒(HPV)感染,尤其是高危型HPV,是导致宫颈癌的主要原因。HPV几乎可以在所有宫颈鳞状细胞癌和癌前病变中发现,包括高度鳞状上皮内病变(HSIL)或2-3级宫颈上皮内瘤变(CIN)。尽管近年来HPV检测的灵敏度已显著提高,但仍有少部分宫颈癌患者的组织标本HPV检测呈阴性。在国际妇产科联盟(FIGO)分期中,HPV阴性宫颈癌通常处于晚期,并与不良预后相关。深入了解HPV阴性宫颈癌的病因、治疗和预后,有助于制定适当的治疗策略。Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌可归因的因素

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1.HPV非依赖性宫颈癌

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高危型HPV持续感染是导致宫颈癌发生的主要原因,但并非唯一。HPV非依赖性宫颈癌被认为是HPV真阴性宫颈癌,与HPV感染无关。高危型HPV感染被证实与大多宫颈鳞癌的发生相关,目前尚未有已证实的HPV非依赖性宫颈鳞癌的报道。而对于宫颈腺癌,HPV阴性率约为15-38%。根据不同的组织学特征,原位癌中的HPV阳性率也有所不同。尽管尚不清楚与HPV感染无关的宫颈癌发生的确切机制,但大多数研究人员认为其与肿瘤相关基因如TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、PIK3CA和CDKN2A的突变有关。Q6O帝国网站管理系统

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2.被错误分类的宫颈癌Q6O帝国网站管理系统

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宫颈癌包括子宫内膜癌的直接蔓延或其他原发性HPV阴性肿瘤远处转移引起的宫颈癌。研究表明,将近68%的HPV阴性宫颈癌被误诊为原发性宫颈癌。一项检测HPV阴性宫颈腺癌的研究表明,仅凭组织学特征无法将50%以上的病例与子宫内膜癌区分开来。因此,在HPV阴性结果的情况下,有必要对肿瘤和基质进行免疫染色,以识别原发性肿瘤部位并降低假阴性率。雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、波形抗原和CD10阴性,同时癌胚抗原CEA)、p16弥漫性、CD34以及HPV阳性可以提示为宫颈腺癌;而ER、PR、波形抗原、p16弥漫性和CD10阳性,同时CEA、CD34以及HPV阴性则提示为子宫腺癌。年龄也是一个值得考量的因素,包括高龄、HPV阴性和非鳞癌在内的经典三联征是子宫内膜癌而非宫颈癌的特征。Q6O帝国网站管理系统

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3.HPV假阴性宫颈癌

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  • 潜在HPV感染Q6O帝国网站管理系统

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HPV自然感染具有潜伏期,其病毒复制受到免疫系统的限制,HPV基因表达处于沉默状态,由于病毒载量太低而无法被现有检查方法检测到。处于潜伏期的HPV感染导致肿瘤的概率较低,假阴性率较高。Q6O帝国网站管理系统

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  • 整合过程中HPV基因片段丢失Q6O帝国网站管理系统

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HPV DNA与宿主DNA的整合被认为是宫颈癌变的最大诱导因素。HPV L1片段在不同的HPV基因型中高度保守,因此,基于PCR方法的HPV DNA分型检测技术多以L1片段为靶标。HPV DNA的整合会导致L1基因的丢失,因此HPV DNA分型检测会因L1片段的缺失而出现假阴性。相比于第一代HPV DNA检测,第二代HPV癌基因E6/E7 mRNA检测,更加关注宫颈病变,提示临床病变风险。Q6O帝国网站管理系统

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  • 非高危HPV引起的宫颈癌Q6O帝国网站管理系统

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已有研究报道了低危HPV,如HPV6、11、42、44、70等基因型与宫颈癌之间的关联。低危HPV能够导致子宫颈癌或者是意外导致的,目前仍然未知。有研究估计1%–2%的原发性宫颈癌与非高危HPV感染有关。当前,大多数HPV检测仅针对高危HPV亚型,无法检测非高危HPV感染,从而导致部分HPV假阴性结果。Q6O帝国网站管理系统

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  • HPV检测方法造成的偏差Q6O帝国网站管理系统

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HPV检测结果假阴性的一个重要原因是HPV检测方法之间存在显著差异,检测程序和样品质量也会导致HPV假阴性结果。Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌的临床特征Q6O帝国网站管理系统

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  • 年龄Q6O帝国网站管理系统

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一项涉及760例宫颈腺癌的全球研究表明,初诊时患者年龄较大与HPV DNA检测阳性率较低相关。在宫颈鳞癌中也发现了类似的趋势。Q6O帝国网站管理系统

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  • 分子病理学特征Q6O帝国网站管理系统

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病理类型会影响HPV检测结果。在全球范围内,12.7%的宫颈鳞癌和15%-38%的宫颈腺癌为HPV阴性。鳞状细胞癌角化不全或角化过度可导致HPV检测结果假阴性。此外,组织病理学为腺癌的HPV阴性宫颈癌可能被HPV检测遗漏。宫颈腺癌中的HPV DNA含量低于宫颈鳞癌,这对HPV检测是一个挑战。Q6O帝国网站管理系统

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HPV阳性腺癌的常见病理类型是肠型腺癌、绒毛腺癌、印戒细胞癌和子宫内膜样腺癌,占所有宫颈腺癌的近90%。HPV阴性腺癌的常见病理类型为胃型腺癌、透明细胞癌、浆液性腺癌和中肾管样腺癌。这些类型非常罕见,它们的发生可能与HPV不相关。Q6O帝国网站管理系统

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宫颈腺癌的病理类型及其HPV阳性率

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  • FIGO分期Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌患者通常诊断时为FIGO晚期并伴有淋巴血管间隙浸润,导致预后较差。一项多中心研究显示,62.5%的HPV阴性宫颈腺癌诊断时≥II期,而83.7%的普通类型病例诊断时多为I期,这与既往研究一致。此外,这项研究中的HPV阴性病例比HPV阳性病例肿瘤体积更大。Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌的FIGO分期与预后的研究

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HPV阴性宫颈癌的治疗Q6O帝国网站管理系统

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目前,HPV阴性宫颈癌尚无特异性疗法,因此可参考HPV阳性宫颈癌的治疗策略。针对HPV阴性和HPV阳性宫颈癌细胞系的研究显示,相同的治疗方法应用于两种类型宫颈癌,产生的抗肿瘤机制却有所不同。例如,组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂通过抑制HPV阳性宫颈癌细胞的E6活性以促进凋亡,但在HPV阴性宫颈癌细胞中则引起癌细胞G2期阻滞。Q6O帝国网站管理系统

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CDK4/6 抑制剂阿贝西利(Abemaciclib)通过抑制CDK4 / 6-Rb-E2F和mTOR通路,从而在HPV阴性癌症中获得了卓越的疗效。Q6O帝国网站管理系统

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在HPV阳性和HPV阴性患者中,接受手术联合其他抗肿瘤疗法的患者总生存率(OS)明显不同;而在仅接受手术的患者中并没有看到差异,这也提示我们辅助放化疗可能有益于HPV阴性病例。HPV真阴性宫颈癌与特定的病理类型相关,因此了解其肿瘤发生的机制将有助于选择合适的治疗方案。Q6O帝国网站管理系统

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目前很多探索集中在宫颈腺癌的常见突变,如TP53、ARID、WNT和PI3K途径,以期开发有效的靶向疗法。近日,lncRNA已成为HPV阴性宫颈癌治疗的研究热点。Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌的预后Q6O帝国网站管理系统

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早在1990年,一项使用PCR对106例早期浸润性宫颈癌进行的研究显示,HPV阳性宫颈癌患者不同HPV基因型之间的总体复发风险没有差异,但HPV阴性患者的总体复发风险是HPV阳性患者的2.6倍,远处转移风险是HPV阳性患者的4.5倍。HPV阳性宫颈癌患者的24个月无复发生存率高于HPV阴性患者(分别为77%和40%)。Q6O帝国网站管理系统

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一项纳入17项研究,共计2838例宫颈癌患者的荟萃分析显示,HPV阳性宫颈癌患者与更好的预后相关(OS:HR = 0.610,p = 0.001;无病生存期:HR = 0.362,p <0.001)。另有3项研究得出的结论一致,即HPV阴性宫颈癌与预后较差有关。Q6O帝国网站管理系统

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尽管如此,还有一项针对204例宫颈癌患者的10年随访研究显示,HPV阴性和HPV阳性宫颈癌患者的5年OS率分别为82%和58%(p = 0.003),表明HPV感染与患者的OS差异显著相关。有必要进一步研究阐明HPV阴性对预后的影响。Q6O帝国网站管理系统

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讨论Q6O帝国网站管理系统

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HPV阴性宫颈癌分为真阴性和假阴性。HPV真阴性宫颈癌具有与HPV无关的特定病理类型的发病机制,并且HPV疫苗接种和检测可能对其几乎无预防作用。HPV真阴性宫颈癌的诊断主要取决于细胞学筛查和组织学特征,并结合细胞学多重染色。需要进一步研究不同病理类型的机制和生物标志物,为精准治疗奠定基础。对于HPV假阴性宫颈癌,在分析假阴性原因后,应根据其特征考虑使用其他HPV检测方法进行重新检测。Q6O帝国网站管理系统

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宫颈腺癌是HPV阴性宫颈癌的主要病理类型,最有可能是由PI3K-AKT突变或其他途径引起。临床前研究表明,HPV阳性和HPV阴性宫颈癌之间的肿瘤发生机制不同,这为开发针对HPV阴性患者的靶向疗法提供了可能性。Q6O帝国网站管理系统

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尽管既往研究已表明,HPV阳性是影响宫颈癌预后的独立危险因素,然而过去十年的研究也提示,HPV阴性病例通常诊断时FIGO分期较晚,并与不良预后相关。需要开展大规模的多中心研究,以进一步阐明HPV阴性与宫颈癌之间的关系。Q6O帝国网站管理系统

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参考文献:Q6O帝国网站管理系统

1.Xing B, Guo J, Sheng Y, Wu G and Zhao Y (2021) Human Papillomavirus-Negative Cervical Cancer: A Comprehensive Review. Front. Oncol. 10:606335. doi: 10.3389/fonc.2020.606335Q6O帝国网站管理系统